Cuando estalló la revolución de 1854, la reina se vio en peligro y pudo salvar la situación llamando al poder a Espartero.
En 1856 desplazó del poder a los progresistas por medio de los gobiernos de O'Donnell y Narváez, que se sucedieron en el poder.
A partir de 1863 la derechización del gobierno, el malestar producido por la crisis económica, los sucesos de 1866 y la caída de la Unión Liberal y las medidas represivas de González Bravo, favorecieron el estallido de los acontecimientos revolucionarios.
La revolución de septiembre de 1868 (La Gloriosa) clarificó la impopularidad manifiesta de la reina.
Tras la incruenta batalla de Alcolea, Isabel II, que veraneaba en Lequeitio, salió en dirección a Francia y se estableció en París tras una breve estancia en Pau.
Descartada la posibilidad de su restauración, abdicó en su hijo Alfonso el 25 de junio de 1870; en junio de 1873 rompió con el general Serrano y se avino a reconocer el papel político de Cánovas, en orden a la restauración de la dinastía, al nombrarle el 22 de agosto jefe oficial del núcleo alfonsino.
Desde el año 1870 vivía formalmente separada de su esposo; del matrimonio habían nacido las infantas Isabel (1851), Paz (1862) y Eulalia (1864) y el futuro rey Alfonso XII (1857).