El 10 de marzo de 1.526 Carlos se casa con Isabel de Portugal.
Un matrimonio en principio de conveniencia, ya que se casaba con la hija de uno de los monarcas más ricos de Europa.
También es importante que fuera nieta de los Reyes Católicos, por lo que se aseguraba que sería bien recibida en España.
La realidad es que se trataba de una gran mujer, bella e inteligente, que supo ganarse tanto a sus súbditos como a su marido.
La boda fué en Sevilla y pasaron la luna de miel en Granada, donde Carlos V decidio levantar el palacio renacentista junto a la Alhambra.
Isabel de Portugal le dio tres hijos a Carlos, Felipe, Maria y Juana.
Cuando murió a consecuencia de un mal parto en Toledo en 1.539, Carlos quedo desconsolado y nunca volvió a casarse.
Hoy en día podemos ver una copia del cuadro que la pintara Tiziano en el Monasterio de Yuste, donde el emperador paso sus últimos años retirado y recordándola.

La emperatriz doña Isabel de Portugal.
Cuadro de Tiziano.
Museo del Prado.

Nieta de los Reyes Católicos y prima de Carlos V, fue una mujer bella, sensata e inteligente.